C'est dans les années 1950 que naissent les « programmes d'action régionale ». Des circonscriptions régionales sont créées pour mettre en œuvre ces programmes (ce sont les ancêtres des régions actuelles). A l'intérieur de chaque circonscription régionale, un préfet de département est désigné pour « présider des conférences interdépartementales ayant pour objet d'étudier et de coordonner les mesures d'application des programmes d'action régionale et d'aménagement du territoire et, d'une manière générale, de la politique économique du Gouvernement » (décret du 7 janvier 1959).
Il faut cependant attendre un décret du 14 mars 1964 pour que soient réellement institués les préfets de région. Ceux-ci doivent mettre en œuvre la politique du gouvernement en matière de développement économique et d'aménagement du territoire de leur circonscription.
Les services du préfet de région sont alors regroupés en une même "mission régionale" rassemblant des collaborateurs choisis parmi les fonctionnaires administratifs ou techniques. Le préfet de région est assisté de la conférence administrative régionale (CAR), organisme composé des préfets de département et des chefs de services déconcentrés régionaux de l'État.
La loi Defferre, promulguée le 2 mars 1982, transfère l'exécutif régional du préfet au président du conseil régional et érige la région en une collectivité territoriale de plein exercice. Dans la foulée, le décret du 10 mai 1982 relatif aux pouvoirs des préfets de région, à l'action des services et organismes publics de l’État dans la région et aux décisions de l’État en matière d'investissement public spécifie que le préfet de région est assisté dans l'exercice de ses fonctions d'un secrétaire général pour les affaires régionales (SGAR). Des chargés de mission sont également placés auprès de ce dernier.
Les missions du SGAR s'accroissent au cours des années 2000, du fait du renforcement du rôle du préfet de région.
Enfin, l'organisation des SGAR a été adaptée au contexte des régions fusionnées suite à la loi du 16 janvier 2015 relative à la délimitation des régions.